Pathologies placentaires inflammatoires

Les pathologies placentaires inflammatoires constituent un groupe rare de lésions associées à des complications obstétricales parfois sévères : pertes de grossesse, retard de croissance fœtale, prématurité et mort fœtale in utero.

Elles comprennent notamment l'intervillite chronique histiocytaire, la villite chronique d'étiologie indéterminée et certaines formes de dépôts massifs de fibrine périvilleuse.

Leur étude se situe à l'interface de l'anatomopathologie placentaire, de l'obstétrique et de la médecine interne. Les travaux auxquels participe Arsène Mekinian cherchent notamment à préciser leurs liens avec l'auto-immunité, leurs facteurs de récidive et les stratégies susceptibles d'améliorer le pronostic des grossesses ultérieures.

Des lésions diagnostiquées sur le placenta

Le placenta est l'organe qui relie la mère au fœtus pendant la grossesse. Le sang maternel y circule dans un espace, l'espace intervilleux, autour de petites structures ramifiées appelées villosités, qui appartiennent au fœtus et à travers lesquelles passent l'oxygène et les nutriments.

L'intervillite chronique histiocytaire est caractérisée par un infiltrat de macrophages maternels dans l'espace intervilleux. Ces macrophages maternels sont aussi appelés histiocytes.

La villite chronique d'étiologie indéterminée correspond à une inflammation du stroma des villosités placentaires en l'absence de cause infectieuse identifiée. La revue de synthèse de 2021 la définit par des infiltrats lympho-histiocytaires prédominant dans le stroma des villosités et distingue la forme de bas grade, qui touche moins de dix villosités contiguës, de la forme de haut grade, en plaques ou diffuse, cette dernière atteignant plus de 30 % des villosités distales ⁷.

Les dépôts massifs de fibrine périvilleuse correspondent à une accumulation importante de fibrine autour des villosités, susceptible d'altérer les échanges materno-fœtaux. La revue systématique de 2024 retient comme définition des dépôts massifs de fibrine dans l'espace intervilleux occupant au moins 25 % du volume placentaire ⁸.

Ces lésions peuvent être isolées ou associées. Leur diagnostic repose principalement sur l'examen anatomopathologique du placenta. La revue de 2021 signale que la villite chronique s'accompagne fréquemment d'autres lésions placentaires, en particulier de dépôts diffus de fibrine périvilleuse et d'une intervillite chronique ⁷. Aucune de ces trois lésions n'est visible à l'échographie : elles ne se diagnostiquent qu'au microscope, sur le placenta, après la fin de la grossesse.

Deux confusions sont à écarter. Le mot histiocytaire décrit ici le type de cellule observée dans le placenta, le macrophage. Il ne désigne pas une histiocytose, qui est une maladie du sang et des tissus sans aucun rapport avec la grossesse. Par ailleurs, une inflammation du placenta peut aussi avoir une cause infectieuse connue, et il s'agit alors d'une autre situation : c'est précisément l'absence de cause identifiée qui définit la villite d'étiologie indéterminée et l'intervillite chronique d'étiologie indéterminée. Le vocabulaire est flottant d'une langue à l'autre et d'une équipe à l'autre : intervillite chronique histiocytaire et intervillite chronique d'étiologie indéterminée, en anglais chronic histiocytic intervillositis (CHI) et chronic intervillositis of unknown etiology (CIUE), désignent la même lésion ; villitis of unknown etiology (VUE) est la villite chronique d'étiologie indéterminée ; les dépôts massifs de fibrine périvilleuse s'écrivent MPFD ou MPVFD selon les auteurs, et l'ancienne appellation infarctus de la plaque basale, maternal floor infarction, recouvre les formes les plus étendues.

L'analyse placentaire est donc une étape essentielle après certaines complications obstétricales sévères ou récidivantes, car l'identification d'une lésion peut modifier l'évaluation et la surveillance d'une grossesse ultérieure. C'est la conclusion d'une étude prospective observationnelle publiée en 2024 dans AJOG Global Reports, menée par les services de médecine interne et de gynécologie obstétrique de l'hôpital Jean-Verdier, dont Arsène Mekinian est dernier auteur sur neuf auteurs nommés. Sur 4 398 grossesses accouchées dans le service, 208 analyses placentaires, soit 4,7 %, ont été réalisées et incluses. Les indications étaient une complication obstétricale vasculaire dans 106 cas (51 %), un rythme cardiaque fœtal anormal inexpliqué dans 59 cas (28,3 %), une suspicion d'infection intra-amniotique dans 12 cas (5,7 %), un accouchement prématuré spontané dans 19 cas (9,1 %), un score d'Apgar inférieur à 7 ou un pH artériel au cordon inférieur ou égal à 7 chez un nouveau-né à terme dans 7 cas (3,5 %) et une cholestase gravidique dans 5 cas (2,4 %). L'analyse histologique a montré des anomalies vasculaires dans 159 cas (76 %), des lésions inflammatoires dans 16 placentas (8 %), des lésions à la fois vasculaires et inflammatoires dans 10 cas (4 %), une chorioamniotite dans 38 cas (18 %) et aucune anomalie dans 43 cas (21 %). Le détail des lésions inflammatoires, publié dans le tableau 2 de l'article, donne 8 villites (4 %), 1 intervillite chronique isolée (0,5 %) et 7 associations de villite et d'intervillite (3,3 %) ; des dépôts de fibrine périvilleuse ont été relevés dans 86 placentas (42 %) au titre des lésions vasculaires. Une analyse en classification a dégagé trois profils placentaires, normal, inflammatoire (villite et ou intervillite chronique) et vasculaire (thrombose, dépôts de fibrine périvilleuse, infarctus et villosités en hypoxie chronique), les effectifs étant de 43 placentas normaux, 6 de profil inflammatoire, 149 de profil vasculaire et 10 associant les deux. Les femmes de profil inflammatoire avaient significativement plus souvent un tabagisme (50 % contre 9 %, p = 0,03), un Doppler utérin pathologique (50 % contre 5 %, p = 0,001), un retard de croissance (100 % contre 14 %, p = 0,0001) et un oligoamnios (67 % contre 5 %, p = 0,0001) que les femmes à placenta normal. L'oligoamnios était le seul facteur associé au profil inflammatoire en analyse univariée, avec un odds ratio de 10,3 (intervalle de confiance 2,6 à 41,6, p = 0,004). La conclusion des auteurs est que l'analyse histologique du placenta est essentielle et que ses résultats doivent être stratifiés pour mieux organiser la grossesse suivante ¹⁰.

Pourquoi étudier l'immunité ?

L'origine de ces lésions reste imparfaitement comprise.

La présence de cellules immunitaires maternelles au contact des structures placentaires fœtales, leur association décrite avec certaines maladies auto-immunes et leur tendance à récidiver ont conduit à proposer des mécanismes inflammatoires, auto-immuns ou allo-immuns.

Le point de départ du travail d'Arsène Mekinian sur ce sujet est une observation publiée en 2012 dans Rheumatology (Oxford), sous forme de lettre : une mort fœtale survenue chez une patiente atteinte d'un syndrome de Gougerot Sjögren primaire, avec une intervillite chronique sur le placenta. Il en est premier auteur, sur six auteurs nommés, avec l'équipe d'obstétrique et d'anatomopathologie de l'hôpital Jean-Verdier à Bondy ¹. Cette observation pose la question qui commande la suite : faut-il, devant une intervillite chronique, chercher systématiquement une maladie auto-immune maternelle ?

Un premier élément de réponse est venu d'une étude rétrospective publiée en 2015 dans Archives of Gynecology and Obstetrics, portant sur toutes les patientes ayant eu au moins un événement obstétrical défavorable associé à une intervillite chronique d'étiologie indéterminée diagnostiquée sur l'analyse histologique du placenta entre 2004 et 2011 dans le même hôpital universitaire. Douze patientes et trente-huit grossesses ont été incluses, l'âge médian étant de 30 ans. Une maladie auto-immune ou des anticorps auto-immuns ont été trouvés chez 7 des 12 patientes : quatre syndromes des antiphospholipides primaires, un syndrome de Gougerot Sjögren, une maladie de Biermer et une maladie cœliaque. En comparant les grossesses des patientes avec et sans maladie auto-immune, les auteurs n'ont trouvé aucune différence sur le type d'événement obstétrical ni sur le nombre d'enfants nés vivants, malgré un traitement approprié. Ils en concluent que l'association d'une maladie auto-immune ou d'un syndrome des antiphospholipides obstétrical à une intervillite pourrait marquer une forme particulièrement sévère, puisque le traitement conventionnel n'y a pas amélioré le devenir obstétrical, et que le bénéfice des immunosuppresseurs dans ce sous-groupe demande à être évalué. Arsène Mekinian est deuxième auteur sur neuf auteurs nommés, derrière Aurélie Revaux ².

Ces hypothèses sont biologiquement plausibles, mais elles ne sont pas démontrées de manière uniforme pour l'ensemble des patientes. La mise au point de 2018 écrit que l'origine auto-immune ou allo-immune est possible, pas qu'elle est démontrée ⁴.

L'un des enjeux est donc de comprendre pourquoi certaines femmes développent une inflammation placentaire récurrente et d'identifier les mécanismes susceptibles de constituer des biomarqueurs ou des cibles thérapeutiques.

Axes de recherche

Les travaux menés dans ce domaine s'organisent autour de plusieurs questions.

Caractérisation des lésions placentaires. Mieux définir les phénotypes histologiques et leurs associations avec les complications obstétricales. La mise au point de 2018 constate que la détermination de l'étendue et de l'intensité de l'intervillite n'est pas standardisée ⁴, et la revue de 2024 sur les dépôts massifs de fibrine relève que toutes les études rapportant cette lésion sont rétrospectives, dix-sept études identifiées et douze retenues pour l'analyse finale ⁸.

Auto-immunité et inflammation. Rechercher les liens entre pathologie placentaire, auto-anticorps, syndrome des antiphospholipides et maladies auto-immunes maternelles. Une maladie auto-immune ou des auto-anticorps ont été trouvés chez 7 des 12 patientes de la série rétrospective de 2015 ², et une maladie auto-immune était présente dans sept cas sur vingt-quatre, soit 29 %, dans l'étude prospective multicentrique de 2015 ³.

Risque de récidive. Identifier les caractéristiques cliniques ou histologiques susceptibles de prédire une nouvelle complication lors d'une grossesse ultérieure. En analyse univariée de l'étude prospective de 2015, un antécédent de mort fœtale in utero, un antécédent de retard de croissance intra-utérin et la présence d'une intervillite sur le placenta de la grossesse prospective étaient associés à l'absence de naissance vivante ³ ; la mise au point de 2018 écrit qu'il n'existe pas de marqueur prédictif fiable de la récidive ⁴.

Stratégies thérapeutiques. Évaluer les traitements anti-inflammatoires, immunomodulateurs et antithrombotiques proposés dans les formes récidivantes et sévères. Les données publiées par son équipe sont deux observations sous antagoniste du TNF alpha ⁵, quatre patientes sous immunoglobulines intraveineuses ⁶ et une observation isolée en 2026 ⁹.

Organisation de la grossesse suivante. Déterminer comment l'analyse du placenta d'une grossesse antérieure peut contribuer à la stratification du risque et à la surveillance obstétricale ultérieure, conclusion explicite de l'étude de prévalence de 2024 ¹⁰.

Intervillite chronique histiocytaire

Les premiers travaux d'Arsène Mekinian sur l'intervillite chronique ont porté sur son association avec les maladies auto-immunes et sur le devenir des grossesses ultérieures.

Le travail de fond est l'étude prospective multicentrique publiée en 2015 dans Autoimmunity, dont il est premier auteur sur dix-huit auteurs nommés et auteur correspondant, publiée avec le concours de la Société nationale française de médecine interne et de l'European Forum of APS. Toutes les patientes ayant un antécédent d'intervillite chronique histiocytaire et une grossesse en cours ont été incluses de façon prospective entre 2011 et 2013. Vingt-quatre femmes, d'âge moyen 34 ans plus ou moins 5 ans, ont été analysées. Une maladie auto-immune était présente dans sept cas, soit 29 %. Vingt et une des grossesses prospectives ont été traitées, soit 88 %, contre 13 % des grossesses antérieures des mêmes femmes. Le nombre de naissances vivantes a été plus élevé que lors des grossesses antérieures, 16 sur 24 contre 24 sur 76 (p = 0,003), ce que les auteurs traduisent par un passage de 32 % à 67 % de naissances vivantes dans les grossesses traitées. Aucune différence n'a été observée entre les différents schémas de traitement. En analyse univariée, un antécédent de mort fœtale in utero, un antécédent de retard de croissance intra-utérin et la présence d'une intervillite sur le placenta de la grossesse prospective étaient associés à l'échec, c'est-à-dire à l'absence de naissance vivante. Deux chiffres sont donnés par les auteurs comme les limites de ce résultat : le risque d'accouchement prématuré est resté à 30 %, et le taux de récidive d'un événement obstétrical défavorable est resté à 30 % malgré l'intervention thérapeutique ³.

L'étude prospective multicentrique française publiée en 2015 a montré le caractère sévère et récidivant de cette pathologie et suggéré une amélioration du devenir obstétrical au cours des grossesses prises en charge. L'absence de groupe contrôle et les faibles effectifs ne permettaient cependant pas d'identifier l'efficacité propre d'un traitement ni de comparer les différentes stratégies thérapeutiques. Les trois pourcentages qu'elle publie, 32 %, 67 % et 30 %, portent sur vingt-quatre femmes et sur une comparaison entre les grossesses suivies et les grossesses antérieures des mêmes patientes, sans groupe témoin concurrent.

En 2018, il a signé dans La Revue de médecine interne la mise au point française sur le sujet, premier auteur sur onze auteurs nommés et auteur correspondant, avec des co-auteurs de médecine interne, d'obstétrique et d'anatomopathologie fœtale de Paris, Nantes et Pessac ⁴. Le texte pose quatre constats. L'intervillite chronique est une maladie rare, associée à un pronostic obstétrical sévère et à un taux de récidive élevé. Les événements obstétricaux défavorables observés sont le retard de croissance intra-utérin, les fausses couches précoces à répétition, les morts in utero et la prématurité par insuffisance placentaire. La détermination de l'étendue et de l'intensité de l'intervillite n'est pas standardisée, et il n'existe pas de marqueur prédictif fiable de la récidive. Aucun traitement n'est validé, mais le recours à un traitement immunomodulateur peut se justifier par une origine possiblement auto-immune ou allo-immune, en particulier chez les patientes ayant des événements obstétricaux répétés et sévères et des lésions histologiques massives. Cette mise au point est la seule référence bibliographique citée par la fiche de la filière FAI²R consacrée aux intervillites chroniques d'étiologie indéterminée.

Ces travaux ont conduit à poursuivre l'évaluation des relations entre inflammation placentaire, auto-immunité et immunomodulation.

Villite chronique et dépôts massifs de fibrine

Les travaux ont ensuite été étendus aux autres lésions inflammatoires ou immunologiques du placenta.

La villite chronique d'étiologie indéterminée, notamment dans ses formes étendues, est associée à un risque accru de complications obstétricales et peut récidiver lors de grossesses ultérieures. Sur ce sujet, Arsène Mekinian est premier auteur et auteur correspondant, sur dix auteurs nommés, d'une revue de synthèse parue en 2021 dans Journal of Reproductive Immunology, avec des co-auteurs d'obstétrique, d'anatomopathologie et de médecine interne de Paris et de Barcelone. La revue décrit comme caractéristique un retard de croissance fœtale d'apparition tardive, après 32 semaines de gestation, une détection plus précoce devant d'abord faire évoquer une origine infectieuse. La villite de haut grade y est associée au retard de croissance, à la prématurité, aux morts fœtales, aux pertes de grossesse répétées et aux lésions du système nerveux central, avec un risque de récidive que la revue qualifie de relativement élevé et situe entre 25 et 50 %. Les auteurs concluent que les données sur la prise en charge sont extrêmement rares et qu'aucune recommandation ne peut être formulée à partir de la littérature ⁷.

Les dépôts massifs de fibrine périvilleuse constituent également une pathologie placentaire rare associée aux pertes de grossesse, au retard de croissance, à la prématurité et à la mort fœtale. Il est dernier auteur sur sept auteurs nommés et auteur correspondant d'une revue systématique parue en 2024 dans European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, dont Meryam Cheloufi est première auteure. Dix-sept études ont été identifiées, dont douze retenues pour l'analyse finale, et toutes les études rapportant cette lésion sont rétrospectives. La prévalence rapportée est de 1,1 % dans les grossesses accouchées après 22 semaines de gestation, et monte à 2,7 % en cas de fausses couches précoces à répétition. Le risque de mort fœtale rapporté s'étend principalement de 15 à 80 % selon les études. L'accouchement prématuré est spontané dans 50 à 70 % des cas et provoqué par un retard de croissance sévère dans 30 à 50 % des cas selon les études. Les auteurs écrivent qu'aucun biomarqueur diagnostique n'est disponible et que les mécanismes restent peu étudiés ⁸.

Une observation isolée est venue s'y ajouter en 2026, dans Journal of Reproductive Immunology, dont il est dernier auteur sur six auteurs nommés et auteur correspondant : une femme de 41 ans, porteuse de maladies auto-immunes systémiques et ayant un antécédent de dix pertes de grossesse, avec dépôts de fibrine périvilleuse confirmés histologiquement sur les deux placentas disponibles et sans intervillite chronique histiocytaire sur le matériel relu, a mené une grossesse à terme et accouché par césarienne d'un enfant vivant en bonne santé, sous un protocole immunomodulateur combinant immunoglobulines intraveineuses, corticoïdes, hydroxychloroquine et traitement antithrombotique. Les auteurs écrivent eux-mêmes, dans le résumé, qu'aucune attribution causale à l'un ou l'autre de ces médicaments ne peut être établie, compte tenu du caractère unique du cas, de la documentation histologique incomplète des pertes antérieures et de l'emploi simultané de plusieurs traitements ⁹.

Les revues conduites dans ces domaines soulignent surtout l'hétérogénéité des définitions, la rareté des études prospectives et l'absence de biomarqueur permettant actuellement de prédire individuellement la récidive.

Quelle place pour les traitements immunomodulateurs ?

Plusieurs stratégies ont été rapportées dans les formes récidivantes : corticoïdes, hydroxychloroquine, immunoglobulines intraveineuses, antagonistes du TNF, aspirine et héparines, seules ou en association.

Les données disponibles proviennent principalement de cohortes observationnelles, de petites séries et de cas cliniques. Elles constituent des signaux thérapeutiques et des hypothèses de recherche, mais ne permettent pas actuellement de définir une stratégie thérapeutique standardisée.

Arsène Mekinian signe deux séries courtes, toutes deux présentées par leurs auteurs comme des observations et non comme des preuves. En 2019, dans European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, il rapporte deux cas illustrant l'emploi d'un antagoniste du TNF alpha, l'adalimumab, dans des situations d'intervillite chronique récidivante réfractaire et de fausses couches inexpliquées, après avoir rappelé qu'il avait précédemment décrit le bénéfice de l'association hydroxychloroquine et prednisone dans les formes à événements obstétricaux répétés et morts in utero. Il est premier auteur sur huit auteurs nommés et auteur correspondant ⁵. En 2024, dans American Journal of Reproductive Immunology, l'équipe rapporte quatre patientes ayant une intervillite chronique histiocytaire récidivante après échec des corticoïdes et de l'hydroxychloroquine. Toutes avaient au moins quatre pertes de grossesse, avec confirmation histologique de l'intervillite pour au moins l'une d'entre elles, et un bilan étiologique et immunologique négatif. Chez trois patientes, les immunoglobulines intraveineuses ont été débutées dès la positivité des bêta-HCG, à la dose de 1 g/kg tous les quinze jours jusqu'à l'accouchement ; chez la quatrième, déjà sous traitement combiné depuis le début de la grossesse, elles ont été introduites à 20 semaines d'aménorrhée en raison d'un retard de croissance sévère. Deux patientes ont accouché d'un enfant vivant à 36 semaines et une à 39 semaines ; la quatrième, qui présentait une hypertension du premier trimestre et des lésions placentaires sévères, a perdu sa grossesse à 15 semaines. Les auteurs qualifient eux-mêmes ce résultat de bénéfice potentiel et écrivent que des études plus larges sont nécessaires pour le confirmer. Arsène Mekinian est dixième et dernier auteur nommé de cet article ; la notice MEDLINE ne porte aucune adresse de correspondance ⁶.

Il est également dernier auteur, sur cinq auteurs nommés, d'une revue en français parue en 2025 dans La Revue de médecine interne, dont Amandine Dernoncourt est première auteure et auteure correspondante, consacrée à l'hydroxychloroquine dans les pathologies obstétricales récurrentes à médiation immune en dehors du lupus systémique. Cette revue place l'intervillite chronique d'étiologie indéterminée parmi les indications empiriques de l'hydroxychloroquine, justifiées par l'hypothèse de mécanismes allo-immuns ou auto-immuns, et écrit que quelques études cliniques de faible niveau de preuve suggèrent un bénéfice de l'hydroxychloroquine dans cette indication, mais que d'autres données sont nécessaires. Le même texte écrit que les données actuelles ne soutiennent pas l'usage de l'hydroxychloroquine dans les fausses couches à répétition inexpliquées ¹¹.

Aucun essai randomisé contrôlé n'a, à ce jour, permis d'établir l'efficacité d'une immunomodulation spécifique dans ces lésions. La revue systématique et méta-analyse de Moar et coll., publiée en 2022 dans Frontiers in Endocrinology (PMID 35937841, DOI 10.3389/fendo.2022.945543), écrit explicitement qu'aucun essai randomisé n'a été identifié : sur une population de 659 grossesses, les traitements employés étaient l'aspirine, la prednisone, la prednisolone, l'héparine de bas poids moléculaire, l'hydroxychloroquine et l'adalimumab, et la synthèse quantitative de 38 grossesses donne une amélioration non significative des naissances vivantes sous traitement ciblé, odds ratio 1,79, intervalle de confiance 95 % 0,33 à 9,61, p = 0,50. Cette référence n'est pas de lui et n'est citée ici que pour situer ses travaux.

Une prise en charge multidisciplinaire

La prise en charge repose sur l'association de plusieurs expertises. Aucune ne suffit seule.

L'anatomopathologiste identifie et caractérise la lésion placentaire. Il en décrit également l'étendue.

L'obstétricien évalue le risque de récidive, organise la surveillance maternelle et fœtale et adapte la prise en charge de la grossesse. Il décide également du terme.

L'interniste recherche une maladie auto-immune ou auto-inflammatoire associée, notamment un syndrome des antiphospholipides, et participe à la discussion des stratégies thérapeutiques dans les formes complexes.

Ces travaux associent notamment le service de médecine interne et immunologie clinique de l'Hôpital Saint-Antoine, les équipes d'obstétrique et d'anatomopathologie de l'Hôpital Armand-Trousseau et les équipes de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction de l'Hôpital Tenon, au sein de l'AP-HP et de Sorbonne Université.

Les affiliations qui figurent sur les publications citées plus haut dessinent cette organisation : service de médecine interne de l'hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Sorbonne Université, rattaché au département médico-universitaire consacré à l'inflammation, à l'immunopathologie et aux biothérapies, désigné DHU i2B jusque vers 2019 puis DMU 3iD et DMU i3 dans les affiliations de ses publications ; service d'anatomie et cytologie pathologiques et service d'obstétrique de l'hôpital Armand-Trousseau ; service de gynécologie obstétrique et de médecine de la reproduction de l'hôpital Tenon. Les travaux les plus anciens, ceux de 2012 et de 2015, sont signés du service de médecine interne et du service d'obstétrique de l'hôpital Jean-Verdier à Bondy, et l'étude de prévalence de 2024 vient encore de ce site. L'affiliation portée sur la revue de 2025 mentionne le centre de référence des maladies auto-inflammatoires et de l'amylose inflammatoire de Saint-Antoine.

En France, ces lésions sont rattachées à la filière de santé maladies rares FAI²R, filière des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires rares, dont la fiche consacrée aux intervillites chroniques d'étiologie indéterminée cite la mise au point de 2018 comme seule référence bibliographique. Les situations complexes peuvent également être discutées dans le cadre de la RCP nationale Infertilité de la filière FAI²R. Arsène Mekinian indique en assurer la coordination, et cette discussion prend la forme d'une réunion de concertation pluridisciplinaire ; les traitements administrés par voie intraveineuse, en particulier les immunoglobulines, relèvent de l'hôpital de jour. L'examen anatomopathologique du placenta après une perte de grossesse ou une complication obstétricale sévère est l'acte qui conditionne toute la suite : sans lui, ces diagnostics ne sont pas portés, et la conclusion de l'étude de prévalence de 2024 est précisément que cet examen doit être fait et ses résultats stratifiés pour organiser la grossesse suivante ¹⁰.

Ce qui reste à démontrer

Trois questions principales restent ouvertes.

La première concerne les mécanismes : la contribution respective de l'auto-immunité, de l'allo-immunité, de l'inflammation et des mécanismes vasculaires placentaires reste à préciser. La mise au point de 2018 écrit que l'origine auto-immune ou allo-immune est possible, pas qu'elle est démontrée ⁴ ; la revue de 2024 sur les dépôts massifs de fibrine écrit que les mécanismes sont peu étudiés et qu'aucun biomarqueur diagnostique n'existe ⁸ ; la revue de 2021 sur la villite chronique écrit que les données de prise en charge sont extrêmement rares et qu'aucune recommandation ne peut être tirée de la littérature ⁷. Le diagnostic reste rétrospectif, porté sur le placenta après la fin de la grossesse, et aucun examen ne permet aujourd'hui d'annoncer la lésion pendant la grossesse en cours.

La deuxième concerne la prédiction de la récidive : aucun biomarqueur clinique, biologique ou histologique ne permet actuellement de déterminer avec précision le risque individuel lors d'une grossesse ultérieure. Les chiffres de récidive ne concordent d'ailleurs pas d'une source à l'autre, et cette discordance doit être dite plutôt que moyennée. Son étude prospective de 2015 mesure un taux de récidive d'un événement obstétrical défavorable de 30 % malgré le traitement, sur vingt-quatre femmes suivies entre 2011 et 2013 ³. Sa revue de 2021 cite pour la villite de haut grade un risque de récidive de 25 à 50 %, qui est une fourchette reprise de la littérature et non une mesure faite par ses auteurs ⁷. La discussion de son étude de prévalence de 2024 avance, pour l'intervillite et la villite, une fourchette de 30 à 60 % ¹⁰. Ces trois valeurs ne portent ni sur les mêmes lésions, ni sur les mêmes effectifs, ni sur les mêmes définitions de la récidive, histologique ou clinique. Aucune d'elles ne permet de dire à une patiente donnée quel est son risque personnel, et sa propre mise au point de 2018 écrit qu'il n'existe pas de marqueur prédictif fiable de la récidive ⁴.

La troisième est thérapeutique : les données disponibles ne permettent pas de déterminer quelle immunomodulation utiliser, chez quelles patientes, selon quelle association ni pendant quelle durée. Ses propres travaux ont des limites que leurs auteurs écrivent. L'étude prospective de 2015 ne comporte pas de groupe témoin traité en parallèle : l'amélioration de 32 % à 67 % de naissances vivantes compare les grossesses suivies aux grossesses antérieures des mêmes femmes, comparaison dans laquelle la régression vers la moyenne, la sélection des patientes incluses et l'amélioration générale de la prise en charge ne peuvent pas être séparées de l'effet du traitement, et l'étude elle-même ne trouve aucune différence entre les schémas de traitement employés ³. L'étude de 2015 sur les maladies auto-immunes associées est rétrospective et porte sur douze patientes ². La série d'immunoglobulines intraveineuses porte sur quatre patientes, sans groupe témoin, avec un échec sur quatre ⁶ ; la série d'antagonistes du TNF alpha porte sur deux cas ⁵ ; l'observation de 2026 sur les dépôts de fibrine porte sur une seule patiente et ses auteurs écrivent que l'attribution causale est impossible ⁹. L'étude de prévalence de 2024 est monocentrique, ne comporte pas de grossesses normales comme groupe de comparaison, ce que ses auteurs signalent comme sa limite principale, et les six placentas de profil inflammatoire de son analyse en classification sont un effectif sur lequel aucun pourcentage ne devrait être commenté sans prudence ¹⁰. Cette même publication porte en outre deux périodes d'inclusion différentes selon les passages, de décembre 2015 à octobre 2017 dans le résumé et de décembre 2015 à mai 2016 dans les méthodes et les résultats, cette seconde période étant la seule compatible avec le protocole de six mois annoncé.

Aucun essai contrôlé randomisé n'a évalué un traitement de ces lésions, et la méta-analyse de Moar et coll. de 2022 le dit explicitement (PMID 35937841). Le consensus du groupe de travail d'Amsterdam sur la pathologie placentaire, Khong et coll., Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2016 (PMID 27223167, DOI 10.5858/arpa.2015-0225-CC), qui fixe la terminologie et les critères de prélèvement et de description des lésions placentaires, y compris la villite d'étiologie indéterminée, n'est pas non plus de lui. Ces deux références sont citées ici pour situer ses travaux, et il n'en est signataire d'aucune.

Enfin, ce que ces travaux ne disent pas doit être dit aussi. Aucune étude interventionnelle enregistrée portant spécifiquement sur l'intervillite chronique, la villite chronique ou les dépôts massifs de fibrine n'a été identifiée. Aucune des séries publiées ne permet de choisir entre les traitements immunomodulateurs disponibles, ni de dire lesquels devraient être associés, ni pendant combien de temps. Aucune ne permet de dire quelles patientes tirent un bénéfice de ces traitements et lesquelles n'en tirent aucun. Le nombre total de patientes documentées dans l'ensemble de ses publications sur ces lésions se compte en dizaines, ce qui est le fait dominant de ce dossier et la raison pour laquelle chaque résultat cité ci-dessus doit être lu comme une observation et non comme une preuve.

Les priorités de recherche sont donc de standardiser la caractérisation anatomopathologique, mieux définir les phénotypes cliniques et immunologiques, développer des biomarqueurs prédictifs et évaluer les stratégies thérapeutiques dans des études prospectives contrôlées.

Références

Travaux publiés auxquels il a participé, sur ce sujet. Liste établie à partir d'Europe PMC.

• Fetal death in primary SS associated with chronic intervillositis — Rheumatology (Oxford), 2012 1er sur 6 auteurs nommés
• Antiphospholipid syndrome and other autoimmune diseases associated with chronic intervillositis — Arch Gynecol Obstet, 2015 2e sur 9 auteurs nomméscité 21 fois
• Chronic histiocytic intervillositis: outcome, associated diseases and treatment in a multicenter prospective study — Autoimmunity, 2015 1er sur 18 auteurs nommés, auteur correspondant ; consortium « SNFMI and the European Forum of APS » en signature collective, non compté dans la positioncité 60 fois
• Intervillites chroniques histiocytaires : bilan et prise en charge (titre anglais : Chronic histiocytic intervillositis: Diagnosis and management) — La Revue de médecine interne, 2018 1er sur 11 auteurs nommés, auteur correspondant
• Antagonists of TNFα for recurrent miscarriages: 2 Illustrative cases — European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2019 1er sur 8 auteurs nommés, auteur correspondant
• Intravenous Immunoglobulins for Recurrent Chronic Histiocytic Intervillositis: A Series of Case Studies — American Journal of Reproductive Immunology, 2024 10e sur 10 auteurs nommés, dernier auteur ; aucune adresse de correspondance dans la notice MEDLINE
• Chronic Villitis of unknown etiology (VUE): Obstetrical features, outcome and treatment — Journal of Reproductive Immunology, 2021 1er sur 10 auteurs nommés, auteur correspondantcité 25 fois
• Massive perivillous fibrin deposition: Diagnosis, obstetrical features, and treatment — European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2024 7e sur 7 auteurs nommés, dernier auteur et auteur correspondant
• Successful live birth following immunomodulatory therapy in a patient with multiple recurrent pregnancy loss and massive perivillous fibrinoid deposition — Journal of Reproductive Immunology, 2026 6e sur 6 auteurs nommés, dernier auteur et auteur correspondant
• Prevalence and association of placental lesions with obstetrical features and outcome: data from French prospective study — AJOG Glob Rep, 2024 9e sur 9 auteurs nommés, dernier auteur ; la notice MEDLINE ne porte aucune adresse de correspondance, la page PMC le désigne comme auteur correspondant ; texte intégral gratuit : PMC11345551
• Utilisation de l'hydroxychloroquine dans les pathologies obstétricales récurrentes à médiation immune (en dehors du lupus systémique) : fondements et preuves scientifiques — La Revue de médecine interne, 2025 5e sur 5 auteurs nommés, dernier auteur ; auteure correspondante Amandine Dernoncourt

Page rédigée pour information générale. Elle ne remplace pas un avis médical individuel. Mise à jour : 10 septembre 2026.